中國粉體網訊  醫藥粉體技術創新，賦能新型給藥系統開發！中國粉體網以“從粉體技術，論制藥工藝”為主題，于2025年3月13-14日，在江蘇南京舉辦“第七屆全國醫藥粉體制備及物性表征技術高峰論壇”。會議期間，我們邀請到與會專家、學者做客“對話”欄目，進行視頻訪談。本期我們邀請到的是魯南制藥集團股份有限公司科研部部長郝貴周。

魯南制藥集團股份有限公司 郝貴周 科研部部長

1.中國粉體網：郝部長，首先請您介紹一下粒度與溶出的關系以及藥物制劑生產中粒度調控的重要性？

郝部長：粒度與溶出的關系：溶出度系指活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規定條件下溶出的速率和程度。溶出的程度與藥物的溶解度相關。對于可溶性藥物，粒子大小對溶解度影響不大；對于難溶性藥物粒徑大于2μm時粒徑對溶解度幾乎沒有影響；但藥物的微粒小于100nm時，其溶解度與微粒大小有關，溶解度隨粒徑減小而增加，這一規律可以用Ostwald Freundlich方程表示：。溶出速度可以用Noyes Whitney方程表示:，固體藥物粒徑減小可增加固體的表面積（S），減小擴散層的厚度、增大溶出速率常數，提高藥物的溶出速率。

粒度調控的重要性：粒度調控在藥物制劑生產中具有極其重要的意義。通過粒度調控，可以提高藥物的溶出速率和生物利用度，確保制劑質量一致性，改善制劑性能，優化生產工藝等。未來，隨著技術的不斷進步，粒度調控將在藥物制劑領域發揮更大的作用。

（1）提高藥物溶出和生物利用度：對于難溶性藥物，通過粒度調控（如納米化或微粉化）可顯著提高溶出速率和生物利用度。例如，納米晶體技術可將藥物粒度降至納米級，大幅增加表面積和溶解度。

（2）確保制劑質量一致性：粒度分布影響藥物的混合均勻性、流動性、壓縮性等，進而影響制劑的質量。通過粒度調控，可確保每批次產品的質量一致性，滿足法規要求。

（3）優化制劑工藝：粒度影響粉末的流動性，進而影響壓片或膠囊填充的效率和均勻性。粒度分布影響片劑的硬度和脆碎度，需通過調控粒度優化壓片工藝。粒度差異過大會導致混合不均，影響劑量準確性。

（4）改善制劑性能：對于緩釋或控釋制劑，粒度調控可精確控制藥物釋放速率。粒度影響藥物的物理和化學穩定性，需通過調控粒度提高制劑穩定性。粒度影響口服制劑的口感，尤其是顆粒劑或混懸劑。

2、中國粉體網：郝部長，目前主要的粒度調控技術有哪些？各有何特點？

郝部長：目前主要的粒度調控技術有以下：

（1）機械粉碎技術：通過機械力（如沖擊、剪切、摩擦）將大顆粒破碎成小顆粒。如球磨機粉碎、錘式粉碎機粉碎、沖擊柱式粉碎機粉碎等。

優點：適用于大規模生產；可處理多種類型的原料；粒度范圍廣。缺點：可能產生熱量，對熱敏性藥物不友好；粒度分布較寬，需后續篩分或分級；設備磨損較大，可能引入污染。

（2）氣流粉碎技術：壓縮空氣通過噴嘴沿切線進入粉碎室時產生超音速氣流，物料被氣流帶入粉碎室后被氣流分散、加速，在粒子與粒子間、粒子與器壁間發生強烈撞擊、沖擊、研磨而得到粉碎。

優點：適用于粒度要求為3~20μm的超微粉碎；無介質污染，適合高純度藥物；適用于熱敏性藥物（低溫操作）。缺點：能耗較高；粒度分布較寬；生產效率較低；設備成本較高。

（3）納米結晶技術包括①Top-down技術：濕法介質研磨技術、高壓均質技術等；②Bottom up技術：反溶劑沉淀法、化學合成法、乳化法、超臨界流體技術等；③聯用技術：自上而下與自下而上技術聯合使用。

優點：顯著提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度；粒度分布窄，穩定性好。缺點：設備成本高；工藝復雜，需嚴格控制條件。

3、中國粉體網：郝部長，針對粒度調控技術解決藥物制劑生產難題，請您分享一些成功的案例和經驗？

郝部長：案例分享：

（1）XZ006片：BCS 2類，水中溶解度僅0.23μg/ml，通過考察不同的粉碎方式，嚴格控制粒度分布范圍，解決了自制制劑與參比制劑體外溶出相似性及BE等效性問題。

（2）XZ035片：BCS 2類，易結塊團聚，通過考察不同的粉碎方式，最終選用原料與表面活性劑共粉碎，嚴格控制粒度范圍及跨距，解決了自制制劑與參比制劑體外溶出相似性及BE等效性問題。

（3）XZ003納米晶膠囊：API幾乎不溶于水，難溶于乙醇。通過濕法球磨機將API、HPC、SDS共研磨，得到納米級API+HPC+SDS分散體，丸芯上藥制備含藥丸芯，顯著提高了藥物溶解度、生物利用度及食物效應問題。

（4）XZ152制劑：BCS 4類，溶解度小于0.01mg/ml，通過熱熔擠出技術制備工藝粉碎體，提高了生物利用度。

（5）原研制劑：①阿比特龍片：YONSA通過微粉化技術將生物利用度比ZYTIGA提高1倍。②依維莫司、他克莫司、依曲韋林以HPMC為載體材料，通過噴霧干燥技術制備固體分散體。③利托那韋、伊曲康唑、泊沙康唑采用熱熔擠出技術制備固體分散體。④維莫非尼采用溶劑/反溶劑沉淀技術制備固體分散體。⑤西羅莫司片（Rapamune）、哌甲酯（Ritalin）、替扎尼定（Zanaflex）、非諾貝特（Tricor）等口服制劑采用納米晶技術。

經驗總結主要有四方面：

（1）技術選擇需結合藥物性質：對于難溶性藥物，微粉化、納米晶體技術、高壓均質技術和噴霧干燥技術是有效的選擇。需要根據不同的給藥途徑做出合適的選擇。

（2）工藝優化是關鍵：粒度調控技術的成功應用離不開工藝參數的優化，如粉碎時間、溫度、壓力等。需結合體外溶出及體內試驗數據，通過實驗設計（DoE）等方法系統優化工藝條件。

（3）質量控制不可或缺：粒度調控后需進行嚴格的粒度分布檢測，確保產品質量一致性。同時需要密切關注產品長期存放問題，如原料團聚趨勢、固體分散體老化、晶型轉變、析晶等問題。

（4）規模化生產的挑戰：實驗室規模的粒度調控技術需進一步優化，以適應工業化生產。同時還需考慮設備成本、能耗和生產效率等因素。

4、中國粉體網：郝部長，在藥物制劑生產中，對藥物粒度的控制應該注意哪些問題？

郝部長：在藥物制劑生產中，藥物粒度的控制是確保產品質量、性能和療效的關鍵環節。粒度直接影響藥物的溶出行為、生物利用度、穩定性、生產工藝可行性和最終產品的性能。選用何種方式進行粒度控制要綜合考慮對藥物藥物溶出行為、穩定性、混合均勻性、顆粒流動性、可壓性、規模化生產的可行性等諸多因素。

具體表現在①對溶出行為的影響：粒度越小，表面積越大，溶出速率越快。但粒度過小可能導致聚集，反而降低溶出。②對穩定性的影響：小粒度顆粒可能增加藥物與環境的接觸，導致物理或化學不穩定性。③對混均勻性的影響：粒度越小，靜電作用更強，可能會導致原料聚集，進而影響混合均勻度。④粒度影響粉末的流動性，進而影響壓片或膠囊填充的效率和均勻性。優化粒度分布，確保粉末流動性適合生產工藝。⑤粒度分布影響片劑的硬度和脆碎度。優化粒度分布，確保片劑硬度和脆碎度符合要求。對壓片工藝，需控制粒度以避免片劑分層或裂片。⑥規模化生產的可行性。實驗室規模的粒度調控技術可能難以直接應用于工業化生產。優化工藝參數，確保技術可規模化。選擇適合大規模生產的設備（如連續制造設備）。

5、中國粉體網：郝部長，為更好地促進藥物制劑生產，您認為哪些粉體技術及設備有待進一步創新或改進？

郝部長：①納米粉體技術可以提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度，但現有技術在規模化生產、穩定性和成本控制方面仍有挑戰。②噴霧干燥技術廣泛應用于藥物微囊化和顆粒制備，但在溶劑回收方面仍有改進空間。③開發低能耗、高效率的粉碎設備，如新型氣流粉碎機、納米球磨機等。改進粉碎設備的溫度控制技術，適用于熱敏性藥物。

粉體技術及設備的創新和改進對藥物制劑生產具有重要意義。通過開發更高效、節能、智能化的設備和技術，可以顯著提高生產效率、優化產品質量和降低生產成本，從而更好地滿足藥物制劑生產的需求。未來，智能化、綠色化和多功能化技術的發展，將促使粉體技術及設備將在藥物制劑領域發揮更大的作用。

中國粉體網：非常感謝郝部長！

（中國粉體網編輯整理/青黎）

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